o que é
Hormônio endógeno de 36 aminoácidos secretado pós-refeição por células L do íleo e cólon. Forma ativa PYY(3-36) é um dos principais sinais anorexígenos pós-prandiais. Ensaio fase 2 com spray nasal PYY(3-36) em obesidade (Nastech, n=551) FALHOU no endpoint primário.
mecanismo de ação
PYY existe em duas formas: PYY(1-36) (forma intacta) e PYY(3-36) (forma processada por DPP-4, mais abundante no plasma). Ação principal via receptor Y2 — subtipo da família receptor de NPY. **Sinal de saciedade pós-refeição.** Células L intestinais liberam PYY em resposta a gordura e carboidratos ingeridos. PYY(3-36) atinge hipotálamo via circulação e inibe neurônios NPY/AgRP (orexigênicos) no núcleo arqueado — um freio direto no circuito que o NPY dispara. **Base preclínica promissora.** Em ensaio pequeno (Batterham 2003 NEJM), infusão IV de PYY(3-36) reduziu ingestão calórica em 30% em obesos e magros. Esse foi o gatilho do entusiasmo clínico que levou ao programa fase 2. **O ensaio fase 2 que falhou.** Nastech conduziu ensaio multicêntrico (n=551) de PYY(3-36) spray nasal em obesidade, 12 semanas. NÃO bateu endpoint primário: não houve dose-resposta de perda de peso; não superou sibutramina ativa. Desenvolvimento foi descontinuado. Similar ao padrão AOD-9604: sinal em modelo pequeno, falha em ensaio clínico grande. **Lição clínica.** O fato de PYY ser sinal fisiológico de saciedade não traduziu em eficácia terapêutica com as vias de administração testadas. Questão aberta: agonistas de Y2 seletivos pequenas-moléculas orais podem ter perfil melhor — pesquisa continua, mas sem produto atual.
evidência
Eficácia e segurança do PYY3-36 intranasal para redução de peso em adultos obesos
J Clin Endocrinol Metab · Gantz I, Erondu N, Mallick M et al · 2007
Ensaio fase 2 multicêntrico. Spray nasal de PYY(3-36) em três doses vs placebo e sibutramina ativa por 12 semanas. NÃO bateu endpoint primário de dose-resposta de perda de peso; não superou sibutramina. Programa descontinuado.
Inibição de ingestão alimentar em sujeitos obesos por PYY(3-36)
NEJM · Batterham RL, Cohen MA, Ellis SM et al · 2003
Artigo-descoberta. Infusão IV de PYY(3-36) em obesos reduziu ingestão calórica em 30% em refeição livre subsequente vs placebo. Sinal que gerou programa clínico.
protocolos documentados
Obesidade · esquema do ensaio que falhou (contexto histórico)
- 200–600 mcg · intranasal · antes das refeições
Esquema do ensaio fase 2 Nastech (2007) que foi NEGATIVO. Incluído aqui pra contexto histórico — não é recomendação.
Esquema do ensaio que falhou em 2007. Não há esquema alternativo com evidência humana positiva para PYY como terapia.
Precauções
Contraindicação absoluta:
- Hipersensibilidade conhecida ao princípio ativo.
Precauções (exigem avaliação):
- Gravidez e amamentação — sem dados.
- Expectativa terapêutica: o ensaio clínico mais robusto foi NEGATIVO. Recomendações de uso off-label pra peso devem ser lidas com essa informação em primeiro plano.
Efeitos adversos comuns:
- Náusea (reportada em ensaios de infusão IV).
- Irritação nasal com spray.
- Perfil de segurança geral aceitável no ensaio Nastech — preocupação principal não é toxicidade, é ausência de eficácia.
PIA · como ela fala sobre Peptide YY (PYY)
“PYY é outro caso onde a fisiologia é clara e o ensaio clínico frustrou. PYY(3-36) é um dos principais freios pós-refeição do seu corpo — células L do íleo liberam e o hipotálamo entende como "saciado". Em ensaios pequenos (Batterham 2003 NEJM), infusão IV reduziu ingestão em 30%. Mas o ensaio fase 2 grande (Nastech, n=551, spray nasal por 12 semanas) falhou em dose-resposta de perda de peso e não superou sibutramina ativa. Programa descontinuado. A fisiologia não se traduziu na eficácia terapêutica esperada. Se o objetivo é peso, semaglutida/tirzepatida têm base incomparavelmente melhor — elas ativam GLP-1 que compartilha parte da rede de saciedade de PYY, mas funcionam na clínica.”